Appetit

Dies ist eine medizinische Illustration von Candida sp. Pilzorganismen [CDC/Antibiotic Resistance Coordination and Strategy Unit. Medizinische Illustratorin Stephanie Rossow]

Forscher der University of Chicago haben herausgefunden, dass ein Hormon namens Peptid YY (PYY), das von endokrinen Darmzellen produziert wird und bekanntermaßen an der Kontrolle des Appetits beteiligt ist, indem es Sättigung signalisiert, offenbar auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts spielt Pilze im Verdauungssystem.

Die Studien des Teams an menschlichem und Mausgewebe ergaben, dass spezialisierte Immunzellen, sogenannte Paneth-Zellen (PCs), im Dünndarm eine Form von PYY exprimieren, die verhindert, dass sich der Pilz Candida albicans in seine virulentere Form verwandelt, wodurch kommensale Hefeformen von C . Albicans gedeihen und gleichzeitig die gefährlicheren Formen in Schach halten.

„Es ist so wenig darüber bekannt, was diese Pilze in unserem Mikrobiom reguliert“, sagte Dr. Eugene B. Chang, Martin Boyer-Professor für Medizin an der UChicago und leitender Autor der in Science veröffentlichten Studie des Teams. „Wir wissen, dass sie da sind, aber wir haben keine Ahnung, was sie in einem Zustand hält, der unserer Gesundheit zugute kommt. Wir glauben jetzt, dass dieses Peptid, das wir entdeckt haben, tatsächlich wichtig für die Aufrechterhaltung des Kommensalismus von Pilzen im Darm ist.“

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass PYY zwar als Mittel zur Bekämpfung von Pilzinfektionen nützlich sein könnte, seine neu entdeckte Funktion jedoch auch bei Verdauungskrankheiten eine Rolle spielen könnte. Patienten mit Morbus Crohn im Ileum, dem letzten Abschnitt des Dünndarms, weisen häufig dysfunktionale Paneth-Zellen auf. Chang sagte, es sei möglich, dass diese Funktionsstörung und der Mangel an PYY eine Umgebung für das Überwachsen von Pilzen schaffen und den Ausbruch von Krankheiten auslösen könnten.

Das Team berichtete über die Ergebnisse in einem Artikel mit dem Titel „Peptid YY: Ein antimikrobielles Peptid aus Paneth-Zellen, das den Darmkommensalismus von Candida aufrechterhält.“

Darmmikroben bilden „regionsspezifische stabile und widerstandsfähige Gemeinschaften, die für Prozesse wie die Immun- und Stoffwechselentwicklung und die gesamte Darmhomöostase unerlässlich sind“, schreiben die Autoren. Und obwohl Darmbakterien ausführlich untersucht wurden, sei über Darmpilze weniger bekannt, stellten sie fest. Der Darm von Säugetieren sondert auch eine Familie multifunktionaler Peptide ab, die den Appetit, die Darmsekrete und die Motilität beeinflussen und die Mikrobiota regulieren.

Chang und sein Team wollten zunächst nicht die Pilzseite des Darmmikrobioms oder „Mykobioms“ erforschen. Joseph Pierre, PhD, ein ehemaliger Postdoktorand in Changs Labor und jetzt Assistenzprofessor für Ernährungswissenschaften an der University of Wisconsin-Madison, untersuchte die enteroendokrinen Zellen (EECs) in Mäusen, die PYY produzieren, als ihm auffiel, dass PYY ebenfalls produziert wird in Paneth-Zellen vorhanden. Dies sind wichtige Verteidiger des Immunsystems im Darm von Säugetieren, die mehrere antimikrobielle Verbindungen absondern, um das Gedeihen gefährlicher Bakterien zu verhindern. „Dieser Befund war bemerkenswert, da PCs Darmschleimhautepithelzellen sind, die in den meisten Säugetieren vorkommen, die AMPs gegen Krankheitserreger absondern und die lokale Darmmikrobiota regulieren“, erklärten die Forscher.

Dies machte zunächst wenig Sinn, da PYY bis dahin als appetitanregendes Hormon galt. Weitere Experimente zeigten auch, dass PYY keine signifikanten antibakteriellen Eigenschaften gegen die getesteten Bakterien hatte. Als die Forscher jedoch eine Computersuche nach anderen Peptidklassen mit ähnlicher Struktur durchführten, entdeckten sie ein Molekül namens Magainin 2, das PYY ähnelte und auf der Haut des Afrikanischen Krallenfrosches zu finden war. „Die PC-Expression von PYY deutete darauf hin, dass es möglicherweise eine antimikrobielle Funktion hat“, erklärten die Forscher in ihrer Arbeit. „Die vorhergesagte Struktur von PYY ähnelt dem alpha-helikalen, amphipathischen AMP Magainin-2, das in der Haut von Xenopus laevis produziert wird.“

Das Magainin-2-Peptid schützt die Frösche vor Infektionen durch Bakterien und Pilze, daher wollte Changs Team die antimykotischen Eigenschaften von PYY testen. Und dabei fanden sie heraus, dass PYY ein wirksames Antimykotikum ist, und zwar speziell gegen C. albicans, einen Hefepilz, der typischerweise in kleinen Mengen im Mund, auf der Haut und im Darm wächst. Die grundlegende Hefeform von C. albicans ist kommensal, da sie friedlich im Körper koexistiert, sich aber unter den richtigen Bedingungen in sogenannte Hyphen verwandelt, die sich verzweigen und Biofilme bilden. „Der Hefepilz Candida albicans kommt bei 70 % der Menschen vor, kann aber zu einem opportunistischen Krankheitserreger werden“, stellte das Team fest. Wenn zu viel davon wächst, kann es zu Soor, einer Infektion im Mund- und Rachenraum sowie vaginalen Hefepilzinfektionen oder schwerwiegenderen allgemeinen Infektionen im Körper kommen.

Als Changs Team PYY gegen beide Formen des Pilzes testete, verhinderte es wirksam das Wachstum und tötete die gefährlicheren Hyphen ab, während der kommensale Hefepilz Candida verschont blieb. Und wie die Wissenschaftler in ihrer Arbeit weiter erklärten: „… wir zeigen, dass PC-PYY die Transkriptionsprogrammierung in C. albicans-Hyphen vorantreibt, die mit dem Zelltod und der Herunterregulierung der Virulenz einhergeht, wohingegen kommensale Hefen mit der Herunterregulierung von Signalwegen reagieren, die den Hefe-to fördern.“ -Hyphenübergang.“ Chang fügte hinzu: „Dies ist ein einzigartiges Beispiel für ein ‚angeborenes‘ antimikrobielles Peptid, das von Paneth-Zellen abgesondert wird und spezifisch die virulente Form dieses Pilzes abtötet und keine Wirkung auf die Kommensalform hat.“

Die in den Paneth-Zellen und in den endokrinen Zellen gefundenen PYY-Peptide unterschieden sich geringfügig. Die vollständige, unveränderte Version von PYY in den Paneth-Zellen ist ein Molekül mit 36 ​​Aminosäuren und wirkt bei der Sekretion in den Darm als wirksames antimykotisches Peptid. Aber wenn endokrine Zellen PYY produzieren, schneidet ein Enzym zwei Aminosäuren ab, um es in ein Hormon umzuwandeln, das durch den Blutkreislauf wandern und dem Gehirn signalisieren kann, dass Sie keinen Hunger haben. „PC-PYY ist streng genommen das unmodifizierte PYY(1-36) in voller Länge, während die zirkulierende endokrine Form, PYY(3-36), durch Entfernung von zwei N-terminalen Aminosäuren durch Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) gebildet wird. “, schrieben die Autoren.

Genau wie die Entdeckung seiner Funktion bei einem Frosch hofft Chang, dass weitere Forschungen zu diesem Peptid weitere Überraschungen hervorbringen werden. „Dies ist ein Beispiel für die Weisheit und Schönheit der Natur, die ein Molekül so umfunktioniert hat, dass es zwei verschiedene Funktionen hat“, sagte er. „Das ist wirklich cool, denn das ist eine effiziente Möglichkeit, das Beste aus den Dingen herauszuholen, die man bereits hat.“